Les glycanes complexes proviennent de l’assemblage d’unités de différents sucres qu’on appelle monosaccharides. Ces sucres sont des composés organiques qui contiennent au moins une insaturation (aldéhyde, cétone, cycle) ainsi qu’une chaîne carbonée poly-hydroxylée. Cette chaîne est typiquement composée de 5 (pentoses) ou 6 (hexoses) atomes de carbone. Puisque ces atomes sont le plus souvent asymétriques, tous les monosaccharides contiennent une importante densité d’information stéréochimique.
Le sucrose (sucre de table) est un disaccharide qui provient de la condensation d’une molécule de glucose et d’une molécule de fructose. Cependant, les glycanes présents chez les organismes vivants sont d’une grande diversité et d’une complexité bien supérieure. Les structures chimiques des dix monosaccharides les plus abondants dans les glycanes de mammifères sont décrites ci-dessous. Certains sucres diffèrent uniquement par leur stéréochimie (le mannose est un épimère du glucose) alors que d’autre monosaccharides possèdent des différences chimiques plus prononcées (NeuAc vs. Glc). Dans le but de représenter les glycanes complexes, la communauté des glycosciences s’est accordée sur une nomenclature et sur une représentation symbolique qui utilise plusieurs formes et couleurs.
Dans les cellules, les monosaccharides sont connectés par des liaisons glycosidiques pour générer des glycanes complexes. La complexité de ces structures provient également des multiples points d’ancrage possibles entre les monosaccharides (régiochimie et structures ramifiées) ainsi que de la stéréochimie des liens glycosidiques (α- ou β-glycosides). En conséquence, les chimistes et biologistes ont découvert une incroyable diversité de structures glycosylées à la fois au sein d’un même organisme, mais aussi entre différentes espèces et règnes.
Pour le chimiste expérimentateur et le chimiste organicien de synthèse, le domaine de la glycochimie englobe tous les aspects de la chimie organique moderne, incluant l’analyse rétrosynthètique, la catalyse ainsi que la synthèse multi-étape. Cependant, pour construire des glycanes complexes ou pour synthétiser des outils chimiques basés sur ces sucres, les glycochimistes exploitent également des transformations spécifiques, telles que les réactions de glycosylation stéréosélectives, des stratégies de protection régiosélectives ainsi que des approches chimio-enzymatiques.
Le domaine de la glycochimie a connu de nombreuses avancées récentes. Celles-ci incluent: (1) la synthèse chimique et chimio-enzymatique de bibliothèques de glycanes complexes, (2) la découverte et la synthèse de produits naturels et de petites molécules qui possèdent une activité pharmacologique sur des enzymes et des protéines qui reconnaissent les glycanes, (3) la conception et le développement de stratégies de chimie biologiques, par exemple pour le marquage de glycoconjugués, ou pour l’étude des “glyco-enzymes” en cellules vivantes (enzymes qui assemblent, modifient ou hydrolysent les glycanes).
La révolution de la glycoscience a révélé de nombreux rôles biologiques cruciaux pour les glycanes, mais ces avancées ont également permis le développement de nouvelles molécules à visée thérapeutiques. Certaines molécules sont maintenant des médicaments validés, alors que d’autres sont des candidats médicaments prometteurs pour améliorer la santé humaine.
Malgré les efforts intenses et de nombreux succès dans le domaine, la glycomique souffre toujours d’un relatif retard lorsque comparée aux domaines de la protéomique et de la génomique. Cela s’explique en partie par la complexité intrinsèque des glycanes mais aussi par la rareté et les limites fondamentales des approches chimiques et biochimiques disponibles. Les approches de chimie biologique moderne apportent de nombreuses solutions innovantes pour combler les besoins de ce domaine en pleine explosion.
Chez tous les organismes vivants, la surface des cellules est recouverte de sucres complexes. La glycosylation de protéines et de lipides peut aller de l’addition d’un unique monosaccharide, à l’élaboration de structures oligomériques appelées glycanes. Différents glycoconjugués émergent de l’attachement de glycanes à la chaîne latérale d’acides aminés ou à des lipides (par ex: N-glycanes, O-glycanes, glycolipides,…).
Pour les protéines, la glycosylation est la modification post-translationnelle la plus abondante et la plus diversifiée; plus de la moitié de toutes les protéines exprimées chez l’Homme sont potentiellement modifiées par des glycanes. Pour contrôler la formation, l’hydrolyse ainsi que la reconnaissance des glycoconjugués, le génome humain encode un grand nombre d’enzymes (glycosyltransférases, glycoside hydrolases,…) et de protéines qui se lient aux glycanes (lectines).
Pendant longtemps, les biologistes ont pensé que ces glycanes formaient uniquement une barrière physique, une couche protectrice pour maintenir l’intégrité des cellules. Nous savons maintenant que ces glycanes contiennent une information biologique primordiale, et que, dès lors, le paysage des glycoconjugués (glycome) est crucial pour le bon fonctionnement de la cellule. Par exemple, les glycanes ont un rôle majeur dans de nombreux processus physiologiques tels que l’homéostasie et le contrôle qualité des protéines, l’adhésion cellulaire, la transduction du signal ainsi que la régulation de la réponse immunitaire. La glycobiologie et les interactions glycanes-protéines sont aussi impliquées dans un nombre important de pathologies humaines telles que les maladies infectieuses, le cancer ainsi que certaines maladies métaboliques et neurodégénératives.
Les glycosciences deviennent rapidement un domaine multidisciplinaire exceptionnellement prometteur, à la fois pour la recherche fondamentale et ainsi que pour des découvertes translationnelles. Cependant, la complexité des glycanes et des processus qui implique leur reconnaissance a souvent limité l’utilisation des techniques classiques de biochimie et de biologie. Les développements récents de la chimie biologique sont parfaitement adaptés pour nous aider à accomplir des avancées importantes pour notre compréhension du monde des glycanes, un monde parfois décrit comme la “matière noire” de la cellule vivante.
Crédits vidéo: Utrecht University (2017)
Texte intégral gratuit disponible sur le site du NCBI (en anglais):
Essentials of Glycobiology, 3rd edition
Editeurs: Ajit Varki, Richard D Cummings, Jeffrey D Esko, Pamela Stanley, Gerald W Hart, Markus Aebi, Alan G Darvill, Taroh Kinoshita, Nicolle H Packer, James H Prestegard, Ronald L Schnaar, and Peter H Seeberger.
Cold Spring Harbor (NY), 2017.